Espectroscopia Raman em ambientes BPF: qualificação, validação e implementação

A espectroscopia Raman é cada vez mais utilizada na fabricação farmacêutica e biofarmacêutica por fornecer informações sobre as condições do processo em tempo real, em linha ou in situ, sem depender exclusivamente da coleta de amostras para análise fora do processo. No bioprocessamento upstream, por exemplo, a espectroscopia Raman permite acompanhar continuamente os espectros do biorreator, o que ajuda a compreender o processo, definir estratégias de alimentação e ampliar a escala. Em outras aplicações regulamentadas, a espectroscopia Raman pode auxiliar na verificação de matérias-primas, no monitoramento de processos ou em análises cujos dados precisam ser confiáveis, comprováveis e estar disponíveis para revisão. 

Por isso, a instalação em um ambiente sujeito às exige mais do que uma simples lista de verificação para a instalação de instrumentos. É preciso verificar se o analisador, a sonda, os cabos de fibra óptica e o software estão instalados corretamente. Mais do que isso, é necessário confirmar se o sistema de medição completo é adequado ao uso pretendido, se os dados gerados são confiáveis e se as responsabilidades do fornecedor, do integrador de sistemas e do usuário sujeito à regulamentação estão claramente definidas. 

Na prática, as BPF costumam ser abordadas de forma muito genérica. Os usuários podem conhecer termos como QI, QO, QD, Parte 11, Anexo 11, validação, qualificação, integridade dos dados, GAMP, ASTM E2500 e USP <1058>, mas ainda ter dúvidas sobre o que eles significam para um sistema Raman de Tecnologia Analítica de Processo (PAT). Este artigo esclarece essas questões. Explica o que está envolvido na instalação de um sistema Raman, quando as BPF se aplicam, quais normas e diretrizes podem ser relevantes, que documentação o fornecedor do analisador Raman costuma fornecer e o que cabe ao fabricante farmacêutico definir e aprovar. 

O ponto principal é simples: a conformidade com as BPF não é uma característica do analisador em si. Ela resulta de uma implementação documentada e orientada por riscos, no contexto de um processo, de uma unidade de fabricação e de um sistema de qualidade definidos. 

A presença de um sistema Raman em uma unidade farmacêutica não significa, por si só, que ele deva atender aos requisitos de BPF. A aplicação das BPF depende do uso pretendido. Se a medição Raman for utilizada apenas em estudos iniciais de viabilidade, pesquisa ou investigação do processo, o nível de qualificação formal pode ser diferente daquele exigido para um sistema utilizado na fabricação comercial. Porém, se o resultado da medição influenciar o controle do processo, as decisões sobre lotes, a avaliação da qualidade do produto, a estratégia de liberação, a validação do processo ou a documentação submetida às autoridades regulatórias, é muito mais provável que o sistema faça parte do escopo regulado pelo sistema de qualidade farmacêutica do usuário. 

Essa distinção é essencial tanto para fornecedores quanto para usuários. Dois analisadores Raman idênticos podem ter exigências de conformidade diferentes, dependendo de como são utilizados. Um analisador pode ser usado por cientistas em um laboratório de desenvolvimento, onde os dados têm caráter exploratório. Outro pode estar conectado a um reator utilizado em um processo regido pelas BPF, transferir dados espectrais para uma plataforma PAT e fornecer resultados de modelos que serão analisados pelas equipes de operações, Ciência e Tecnologia de Fabricação (MSAT) ou qualidade. Embora o hardware possa ser muito semelhante, o uso pretendido, o fluxo de dados e o impacto na qualidade do produto são distintos e, por isso, as exigências de conformidade também diferem. 

Os aspectos regulatórios costumam ganhar importância quando o sistema Raman integra uma estratégia mais ampla de PAT. As aplicações de PAT buscam melhorar a compreensão e o controle do processo por meio de medições dos Parâmetros Críticos de Processo (PCP) e dos Atributos Críticos de Qualidade (ACQ) realizadas no momento adequado. Quando os dados Raman são utilizados dessa forma, a instalação deve ser considerada não apenas um equipamento analítico, mas também parte de um sistema de monitoramento de processos, gestão de dados e apoio à tomada de decisões. 

Por isso, um projeto de instalação de sistema Raman em ambiente BPF deve começar com perguntas que vão além de “este instrumento está em conformidade com as BPF?”, como:

• Qual é o uso pretendido deste sistema Raman?
• Quais decisões serão tomadas a partir dos dados gerados?
• Quais riscos podem surgir se a medição, o modelo ou o registro de dados estiver incorreto, indisponível ou não for confiável? 

Não existe uma norma mundial única que trate especificamente da instalação de sistemas Raman em ambientes BPF. Normalmente, um projeto Raman é avaliado considerando um conjunto de requisitos regulatórios, documentos de orientação, procedimentos da empresa e metodologias de validação orientadas por riscos. A escolha dessas referências depende da região, do tipo de produto, da criticidade do processo, da arquitetura do sistema e do uso pretendido. 

• Nos Estados Unidos – Os regulamentos e as orientações da Food and Drug Administration (FDA) podem ser aplicáveis, incluindo as Partes 210 e 211 do 21 CFR para a fabricação de medicamentos, a Parte 11 do 21 CFR quando são utilizados registros eletrônicos ou assinaturas eletrônicas e a orientação da FDA sobre PAT para inovação no desenvolvimento farmacêutico, na fabricação e na garantia da qualidade.
• Na Europa – O Anexo 15 das BPF da União Europeia trata diretamente de qualificação e validação, enquanto o Anexo 11 se aplica aos sistemas computadorizados utilizados em atividades regidas pelas BPF.
• Para organizações internacionais – Também pode ser necessário considerar as orientações do PIC/S e a regulamentação local. 

As normas e diretrizes do setor ajudam a colocar as expectativas regulatórias em prática nos projetos:

• ASTM E2500 – Apresenta uma abordagem fundamentada na ciência e na avaliação de riscos para a especificação, o projeto e a verificação de sistemas de fabricação farmacêutica e biofarmacêutica.
• ICH Q10 – Descreve a estrutura do sistema de qualidade farmacêutica que dá suporte à gestão do ciclo de vida, ao controle de mudanças, à melhoria contínua e à manutenção do estado validado durante toda a operação comercial.
• ICH Q14 – Orienta o desenvolvimento e a gestão do ciclo de vida de procedimentos analíticos, incluindo abordagens fundamentadas na ciência e na avaliação de riscos, relevantes para métodos PAT e para o desenvolvimento de modelos quimiométricos.
• ISPE GAMP 5 – É amplamente utilizado na validação de sistemas computadorizados e na gestão do ciclo de vida.
• USP <1058> – É frequentemente utilizado na qualificação de instrumentos analíticos e apresenta conceitos relacionados à adequação ao uso pretendido.

Essas referências se complementam e podem ser aplicadas em conjunto. Uma instalação Raman pode envolver os três elementos a seguir:

• Qualificação de instrumentos
• Verificação dos sistemas de fabricação 
• Validação ao longo do ciclo de vida do software

O sistema de qualidade do próprio usuário continua sendo determinante. Uma empresa farmacêutica global pode ter planos mestres de validação, Procedimentos Operacionais Padrão (POPs), modelos de avaliação de riscos, padrões de integridade dos dados e processos de qualificação de fornecedores específicos para cada unidade. O fornecedor pode disponibilizar documentação e evidências técnicas, mas cabe ao usuário responsável pelo cumprimento dos requisitos regulatórios definir quais referências se aplicam e como serão implementadas em cada unidade. 

As normas e diretrizes do setor, os capítulos farmacopeicos e as orientações sobre o ciclo de vida analítico ajudam a colocar as expectativas regulatórias em prática na implementação de aplicações de PAT e espectroscopia Raman:

Por ser uma tecnologia analítica, a espectroscopia Raman pode parecer familiar às equipes de validação. No entanto, assim como ocorre em muitas instalações de espectroscopia de processo utilizadas em PAT, a implementação de um sistema Raman costuma exigir uma qualificação e uma validação mais abrangentes do que as de um instrumento convencional de laboratório. A cadeia de medição normalmente inclui o analisador, os componentes ópticos, as sondas Raman, o roteamento das fibras ópticas, a interface com o processo, o software, as rotinas de calibração, os arquivos de modelos, a transferência de dados, os controles de acesso dos usuários e, em alguns casos, as conexões com plataformas de automação ou de dados. Nas aplicações em que as BPF se aplicam, o escopo da validação pode, portanto, ir além do instrumento em si. 

A segunda diferença é o papel do processamento e da interpretação dos dados espectrais. Em muitas aplicações Raman, o principal benefício para a operação é transformar as informações espectrais em informações úteis para agir sobre o processo, e não diretamente do espectro bruto. Isso pode envolver etapas simples de processamento de dados, como correção da linha de base, normalização, cálculo de áreas de picos ou comparação de espectros, assim como modelos quimiométricos ou preditivos mais avançados. Na fabricação biofarmacêutica, por exemplo, a tecnologia Raman é frequentemente utilizada para obter informações sobre concentrações de glicose e lactato, densidade de células viáveis, tendências de metabólitos, indicadores das condições do processo ou outros atributos críticos do processo. O principal benefício está nessas informações, e não apenas na inspeção visual do espectro.

Quando essas informações são utilizadas em um contexto de BPF, a forma de processar os dados também precisa ser considerada na avaliação da conformidade. Por isso, a validação pode ir além do hardware do analisador e incluir o uso pretendido do método de análise, o pré-processamento espectral, o controle de versões de modelos ou algoritmos, quando aplicável, os critérios de aceitação, a gestão de mudanças e o monitoramento contínuo do desempenho.

A terceira diferença é a possibilidade de operação contínua dos sistemas Raman. A geração contínua de dados muda a forma como as equipes pensam sobre integridade de dados, revisão, armazenamento e análise de tendências. Também traz questões práticas sobre o que constitui um registro para fins de BPF, qual software mantém o registro oficial, como os dados são arquivados, quem pode alterar as configurações e como são tratados os desvios em caso de falha de comunicação ou de transferência de dados. 

Essas características não tornam a espectroscopia Raman inadequada para ambientes BPF. Pelo contrário, elas mostram a importância de uma abordagem de implementação clara, orientada por riscos e com responsabilidades bem definidas. 

As tecnologias de uso único são amplamente utilizadas na fabricação farmacêutica e biofarmacêutica, principalmente no desenvolvimento de processos, na ampliação de escala e na produção comercial de produtos biológicos. A crescente adoção de biorreatores de uso único trouxe novas questões sobre a qualificação, a validação e a gestão do ciclo de vida de sistemas Raman em ambientes BPF. A espectroscopia Raman é frequentemente integrada a plataformas de biorreatores de uso único por meio de interfaces ópticas específicas, projetadas para permitir o monitoramento em tempo real sem comprometer a esterilidade.

Um dos principais benefícios das tecnologias de uso único é permitir que determinadas atividades tradicionalmente realizadas pelo fabricante sejam reduzidas ou transferidas para fornecedores qualificados, como a validação de limpeza e alguns aspectos da qualificação da esterilização. Em comparação com sistemas reutilizáveis convencionais, isso pode simplificar a implementação, reduzir o trabalho de validação, encurtar os prazos e diminuir os riscos de contaminação.

No entanto, a tecnologia de uso único não elimina as responsabilidades relacionadas às BPF; ela muda quem assume algumas dessas responsabilidades. O usuário responsável pelo cumprimento dos requisitos regulatórios continua encarregado de confirmar a adequação ao uso pretendido dos componentes fornecidos, supervisionar os fornecedores e garantir que a documentação aplicável esteja disponível na documentação de BPF.

Nas instalações Raman, as atividades de qualificação e validação devem considerar toda a cadeia de medição, incluindo:

• Analisador
• Sonda
• Interface óptica
• Software
• Fluxos de dados
• Modelos quimiométricos associados

Outros aspectos de BPF a considerar podem incluir:

• Certificações de materiais disponibilizadas pelo fornecedor
• Certificados de conformidade
• Documentação referente à esterilização
• Avaliações de extraíveis e lixiviáveis, quando aplicável
• Gestão de mudanças nos componentes ao longo do ciclo de vida

Portanto, os princípios fundamentais das BPF permanecem os mesmos. A definição do uso pretendido, a avaliação de riscos, a qualificação, a validação, a integridade dos dados, o controle de mudanças e a gestão do ciclo de vida continuam necessários, independentemente de o sistema Raman ser implementado em uma plataforma de processo de aço inoxidável ou de uso único. A principal diferença é que as tecnologias de uso único podem reduzir parte do trabalho de validação, ao mesmo tempo que aumentam a importância da qualificação dos fornecedores e da documentação que eles disponibilizam.

A conformidade com as BPF depende da implementação completa do sistema, e não apenas do instrumento.

• Fornece o equipamento
• Fornece a documentação
• Oferece suporte à qualificação

• Define o uso pretendido
• Aprova a estratégia de validação
• Mantém o estado validado

Nenhum fornecedor pode garantir a conformidade com as BPF de uma instalação farmacêutica apenas por meio de uma declaração. O fornecedor pode oferecer uma plataforma preparada para uso em ambientes BPF, controles de projeto documentados, documentação do produto, suporte à qualificação e evidências técnicas. Também pode disponibilizar profissionais de assistência técnica treinados e suporte específico para o projeto. Contudo, cabe ao usuário responsável pelo cumprimento dos requisitos regulatórios demonstrar que o sistema completo é adequado ao uso pretendido em seu processo e em seu sistema de qualidade. 

Esse ponto costuma gerar os maiores mal-entendidos nos projetos. Os usuários podem perguntar se o analisador tem certificação BPF, se a documentação de QI/QO do fornecedor é suficiente ou se um pacote de software com recursos para atender à Parte 11 garante automaticamente a conformidade de toda a instalação. Essas perguntas são compreensíveis, mas partem de uma premissa equivocada. A conformidade com as BPF não se resume a um certificado do fornecedor. Ela exige um estado de controle documentado que abrange equipamentos, software, procedimentos, pessoas, dados e uso no processo. 

O fornecedor é responsável pelo projeto, pelo desempenho e pela documentação do sistema Raman que fornece. Normalmente, isso inclui especificações do produto, requisitos de instalação, limites operacionais, informações de calibração, documentação do software e orientações de manutenção. Dependendo do fornecedor e do escopo do projeto, também podem estar disponíveis a documentação de apoio à qualificação, como pacotes de QI/QO, protocolos de requalificação ou avaliações de registros eletrônicos e assinaturas eletrônicas. 

Cabe ao usuário responsável pelo cumprimento dos requisitos regulatórios definir o uso pretendido do sistema Raman e determinar como os dados gerados serão utilizados no processo de fabricação. Isso inclui aprovar requisitos, avaliar riscos à qualidade do produto, definir procedimentos, treinar profissionais, gerenciar controles de acesso, aprovar desvios e manter o estado validado durante todo o ciclo de vida do sistema.

A qualificação deve ser proporcional ao uso pretendido e aos riscos do sistema. Um sistema Raman utilizado em atividades de desenvolvimento às quais as BPF não se aplicam pode exigir menos documentação do que um sistema utilizado para auxiliar no controle de um processo regido pelas BPF. Em uma instalação regulamentada, porém, a qualificação costuma seguir uma abordagem de ciclo de vida que integra requisitos, riscos, projeto, instalação, operação, desempenho e controle contínuo. 

O ponto de partida é a Especificação de Requisitos do Usuário (URS). A URS deve descrever o que o usuário precisa que o sistema Raman faça, quais funções são relevantes para as BPF, quais interfaces precisam ser consideradas, quais dados devem ser retidos, quem precisa de acesso e quais requisitos de desempenho devem ser comprovados. A documentação do fornecedor pode ajudar nesse trabalho, mas a responsabilidade pela URS, por sua revisão e por sua aprovação deve ser do usuário. 

A avaliação de riscos determina a extensão do trabalho de qualificação necessário. Por exemplo, uma função que apenas exibe uma tendência para acompanhar as condições do processo pode ter um nível de criticidade para a validação diferente daquele de um resultado de modelo utilizado para ajustar a vazão de alimentação em um processo sujeito às BPF. Uma interface de transferência de dados utilizada para gerar registros exigidos pelas BPF pode demandar mais atenção do que uma função de exportação não crítica utilizada em análises exploratórias. Essa abordagem orientada por riscos concentra o trabalho de validação na segurança do paciente, na qualidade do produto e na integridade dos dados, evitando testes que pouco contribuem para esses objetivos. 

• Qualificação de Instalação (QI) – Verifica se o sistema fornecido está completo, corretamente instalado e adequado ao ambiente de operação. A QI pode incluir a verificação da identificação do analisador, da instalação da sonda e do roteamento das fibras ópticas, da versão do software, das principais configurações, das condições ambientais, das utilidades, do status de calibração e da documentação pertinente. O fornecedor pode disponibilizar os requisitos de instalação e a documentação de QI, além de auxiliar na execução dessas atividades ou oferecer suporte. O usuário deve aprovar o protocolo, avaliar os desvios e manter as evidências de qualificação em seu sistema de qualidade.

• Qualificação de Operação (QO) – Verifica se o sistema funciona conforme o esperado. Em um sistema Raman, a QO pode incluir a operação básica do instrumento, os controles de habilitação do laser, a aquisição de espectros, a seleção do canal da sonda, o acesso dos usuários, o funcionamento da trilha de auditoria, a transferência de dados, o carregamento de modelos, as funções de alarme ou diagnóstico e as funções de geração de relatórios ou exportação. Os protocolos do fornecedor podem ser úteis, mas devem ser avaliados considerando o uso pretendido pelo usuário e os procedimentos da unidade.

• Qualificação de Desempenho (QD) – Demonstra que o sistema apresenta desempenho confiável para o processo, o produto e a aplicação em questão. Na espectroscopia Raman, a QD é específica de cada aplicação. O fornecedor pode auxiliar na estratégia de medição, no desenvolvimento da aplicação ou na localização de falhas, mas o fabricante deve aprovar as evidências específicas do processo. A QD pode incluir a confirmação de que o desempenho da medição, os resultados dos modelos, a correspondência entre as amostragens, a faixa operacional e os procedimentos de revisão dos dados são adequados em condições reais ou representativas de fabricação.

A qualificação não termina quando o sistema entra em operação. Um sistema Raman utilizado em ambiente BPF deve permanecer em estado de controle. Mudanças no software, nos arquivos de modelos, na configuração das sondas, nas rotinas de calibração, nas interfaces de rede, nos procedimentos operacionais ou no uso pretendido devem ser avaliadas por meio do controle de mudanças. Dependendo dos procedimentos do usuário e da avaliação de riscos, podem ser necessárias revisões periódicas, manutenção preventiva, recalibração ou requalificação. 

O cliente precisa de uma resposta clara para uma pergunta prática: o que o fabricante fornecerá e o que ainda precisaremos fazer? Em geral, os fornecedores de equipamentos disponibilizam a documentação necessária para compreender o funcionamento de um sistema Raman, instalá-lo, operá-lo e realizar sua manutenção. Dependendo do fornecedor, da aplicação e do escopo do projeto, também pode estar disponível uma documentação adicional de apoio à validação.

Para soluções de software e gestão de dados Raman, o suporte disponível pode incluir documentação de QI/QO ou requalificação de operação (re-QO), questionários sobre a Parte 11, avaliações de registros eletrônicos e assinaturas eletrônicas e outros documentos de apoio à validação. Esses documentos devem ser apresentados como apoio ao trabalho de qualificação e validação do cliente, sem substituir a aprovação da conformidade com as BPF pelo próprio cliente. Quando um documento não fizer parte do fornecimento padrão, a página deve informar claramente que ele pode estar disponível sob encomenda, conforme a configuração do produto e o escopo do projeto. 

Os fornecedores de equipamentos podem disponibilizar documentação, conhecimento técnico e suporte à qualificação, mas a responsabilidade regulatória pela conformidade com as BPF continua sendo do fabricante farmacêutico. Os fornecedores podem ajudar os usuários a compreender os recursos do sistema, os requisitos de instalação e a documentação de qualificação disponível, mas não determinam como o sistema de medição será utilizado em um processo de fabricação específico.

Atividades como definir o uso pretendido, aprovar estratégias de validação, gerenciar o controle de mudanças, estabelecer procedimentos operacionais e manter o estado validado continuam sob responsabilidade do usuário que deve cumprir os requisitos regulatórios. Essa distinção é fundamental para a implementação das BPF e se aplica independentemente da tecnologia ou do fornecedor.

Compreender esses limites desde o início do projeto ajuda a estabelecer expectativas realistas sobre a documentação e contribui para um processo de qualificação e validação mais eficiente.

A integridade dos dados é essencial em qualquer instalação Raman em ambiente BPF, pois os sistemas Raman geram registros digitais. Esses registros podem incluir espectros brutos, espectros processados, resultados de modelos, dados de diagnóstico, trilhas de auditoria, registros de configuração, relatórios e arquivos exportados. Quando esses registros são utilizados em atividades regidas pelas BPF, o usuário deve ser capaz de demonstrar, conforme os procedimentos aplicáveis, que os dados são atribuíveis, legíveis, contemporâneos, originais ou cópias fiéis, exatos, completos, consistentes, duráveis e disponíveis. 

Os recursos do software são necessários, mas não bastam. Uma plataforma de software Raman pode oferecer gestão de usuários, permissões, trilhas de auditoria, armazenamento de dados, transferência de dados e fluxos de trabalho com registros eletrônicos. Esses recursos ajudam o usuário a implementar um sistema em conformidade. No entanto, cabe ao usuário configurá-los e utilizá-los corretamente. Contas de usuário, níveis de acesso, regras de senha, estratégias de backup e arquivamento, revisões periódicas, SOPs e treinamento são gerenciados no âmbito do sistema de qualidade do usuário. 

As interfaces exigem atenção especial. Quando os resultados Raman são enviados a um DCS, SCADA, LIMS, sistema de histórico de dados ou plataforma PAT, o escopo da validação deve definir qual sistema mantém o registro oficial, quais dados devem ser retidos, se a transferência é automática ou manual, como as falhas são detectadas e como é feita a conciliação dos registros. Se os resultados Raman forem utilizados para acionar intervenções no processo, a avaliação de riscos deve considerar tanto a confiabilidade da medição quanto a da transferência de dados. 

• ASTM International — ASTM E2500-25: Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment
• BioPhorum — Orientações sobre interoperabilidade e escalabilidade de PAT
• BioPhorum - Roadmap de PAT
• eCFR — 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures
• Comissão Europeia — EU GMP Annex 11: Computerized Systems
• Comissão Europeia — EU GMP Annex 15: Qualification and Validation
• Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) 5.25 – Process Analytical Technology — Diretoria Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM)
• FDA — PAT: A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance
• ICH — ICH Q10: Pharmaceutical Quality System
• ICH — ICH Q14: Analytical Procedure Development
• USP — USP <1037> Process Analytical Technology: Theory and Practice
• USP — USP <1058> Analytical Instrument Qualification
• Organização Mundial da Saúde (OMS) — Boas Práticas de Fabricação (BPF)